2023 ECE｜热点解读——肢端肥大症诊断与评估最新研究进展

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(相关资料图)

肢端肥大症（以下简称肢大）是一种罕见的内分泌疾病，及时的诊断和评估对控制患者病情具有重要意义。

日前，2023年欧洲内分泌学大会（ECE）于土耳其伊斯坦布尔隆重举行，全球顶级大咖齐聚一堂，共同探讨肢大领域最新的学术研究成果。医脉通特邀河南省人民医院内分泌代谢病科主任袁慧娟教授对肢大的流行病学特征、诊断与评估、临床和生化特征等方面进行深入解读，为临床决策提供宝贵的参考方向。

专家介绍

袁慧娟 教授

河南省人民医院内分泌代谢病科主任

二级教授、主任医师、医学博士、博士生导师

省政府特殊津贴专家  省首席科普专家

河南省糖尿病与微生态工程研究中心主任

河南省糖尿病与肥胖微生态诊疗中心主任

中华医学会内分泌学分会委员

中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组副组长、肥胖学组委员

中国女医师协会糖尿病专委会常委

河南省医学会内分泌学分会主任委员

河南省人大常委会委员

中原千人—中原科技创新领军人才

国家自然科学基金评审专家

先后在《Diabetes Care》、《Microbiome》、《Frontiers in Immunology》、《mBio》、《JCEM》等杂志发表文章

希腊最新流行病学数据显示，仅1/3肢大患者实现生化控制

设计/背景：肢大的流行病学数据来源于国家肿瘤登记或人口学研究，而除了一些关于治疗结局的小型研究外，希腊人口中未发表相关数据。2023 ECE大会上公布了一项回顾性、持续观察性研究1，旨在确定1995-2022年在希腊克里特岛伊拉克利翁大学医院，肢大转诊中心的肢大患者的流行病学、表现和结局。记录诊断年龄、延迟诊断的时间、临床、生化和影像学资料。

结果：共纳入42例患者，其中女性28例，男性14例。确诊时平均年龄45.5±17岁，平均随访时间12.5±14年。21.4%的患者在30岁之前出现肢大。从症状出现到确诊的延迟诊断时间为5.2年。诊断时最常见的三个临床特征是肢端改变（88%）、面部粗糙（75%）、头痛（47.5%）。21.4%患者微腺瘤，57.1%患者垂体大腺瘤，23.8%患者有垂体腺瘤家族史。46.4%的患者有肌肉骨骼损害，26.8%的患者有糖尿病，16%的患者有高血压。36.5%的患者拒绝手术，给予药物治疗（生长抑素类似物31.7%，多巴胺受体激动剂2.4%，联合治疗2.4%）。63.5%患者接受经鼻蝶入路手术，其中5.4%的患者接受了二次手术，14.6%的患者接受了放疗。11例患者有组织病理学资料，密颗粒瘤是疏颗粒瘤的1.7倍（26.3 vs 15.7%），混合型乳腺生长因子瘤的发生率为10.4%。34%实现了生化控制，近50%的患者处于疾病稳定状态。从开始治疗到达到生化控制的平均时间约为2年。16%患者的生化指标仍未得到控制。

结论：此为希腊首个肢大的流行病学研究，结果与其他国际报告的结果相似。仅有1/3的肢大患者实现生化控制，表明需要优化肢大患者的治疗策略。

俄罗斯肢大患者生化控制率低，需要优化治疗策略并重视合并症的筛查

设计/背景：垂体疾病登记是全世界收集流行病学和临床数据的主要方法，近年来，肢大的流行病学和临床特征有哪些变化呢？本次年会上Alexander Lutsenko教授等公布的一项研究2，根据俄罗斯下丘脑和垂体肿瘤登记处(OGGO)的数据库（包括了俄罗斯的84个地区），评估了俄罗斯肢大的流行病学和临床特征。

结果：截止至2022年9月1日共5054例肢大患者登记在册，2021年的年发病率为0.6例/100万人，男女比例为28.2% : 71.8%，诊断年龄为46.2年。在最后一次随访中，42.7%的患者实现生化控制。2131例患者患有垂体肿瘤，其中以大腺瘤居多(73.3%)。活动性疾病患者的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平为378.0 ng/mL，基线生长激素（GH）水平为4.0 ng/mL，最常见的合并症是高血压(47.8%)、结节性甲状腺肿(31.6%)、碳水化合物代谢紊乱(26.5%)、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(14.4%)和月经不调(12.1%)，但关节疾病（6.3%）和结肠息肉（0.24%）的患病率非常低。在所有接受治疗的患者中，42.5%接受了神经外科手术、13.9%接受了垂体放疗、42.3%接受了药物治疗（包括单药治疗和联合治疗）：奥曲肽(75.3%)、兰瑞肽(18.6%)、培维索孟(2.6%)、卡麦角林(18.7%)和溴隐亭(3.9%)。肢大患者登记的总死亡人数为370例：20例死于垂体腺瘤、73例死于心血管疾病、36例死于恶性肿瘤、64例死于其他原因，137例未指明死因。

结论：OGGO是评估流行病学和临床数据的有效方法，反映了肢大常用的治疗策略在真实世界中的影响。在本研究中，中位诊断年龄与既往文献数据相似，但关节疾病和结肠肿瘤的患病率极低，提示应该更加重视对这些疾病的筛查，此外，肢大手术治疗的生化控制率低于既往文献的数据，表明需要优化治疗策略和增加登记的证据数量。

MRI有助于更好地识别不明确的肿瘤

设计/背景：对于术后有肿瘤残余或病情复发的肢大患者，通常需要考虑重复手术或靶向放疗，识别术后肿瘤残余或复发肿瘤具有挑战性。2023ECE大会上，一项来自挪威奥斯陆的研究3，评估了核磁共振成像（MRI）是否可以识别肢大患者存在垂体肿瘤残余。该研究纳入2005-2021年在三级保健中心既有的成年肢大患者，所有患者目前均在接受药物治疗。主要终点是存在显著的肿瘤残余、可能存在的肿瘤残余和无显著肿瘤残余的患者数量与比例。经过培训的临床医生和放射科医生分别以标准化的方式对最新的MRI进行分类，同时考虑基线和所有随访MRI。在不一致的分类情况下，与经验丰富的神经放射学家达成共识分类，将常规MRI报告与共识分类进行比较。

结果：本研究共纳入78例患者，其中女性35例，在40%的患者中发现存在显著的肿瘤残余，46%的患者中发现可能存在的肿瘤残余，14%的患者中无显著的肿瘤残余，在常规MRI报告中，29%的患者无显著的肿瘤残余。然而，共识分类发现，在常规报告的患者中有9%的患者存在显著的肿瘤残余，在52%的患者中发现可能存在的肿瘤残余，在40%的患者中发现常规MRI报告与共识分类之间存在差异（表1）。

表1. 共识分类与常规MRI报告的结果比较

结论：本研究表明，识别肿瘤残余对控制患者病情是很重要的，因为他们可能需要重做手术或进行靶向放疗，更好的成像方案（如MRI）或更先进的成像有可能有助于进一步识别和发现不确定的肿瘤。

动态对比增强-MRI在肢大诊断和随访中的有效性

设计/背景：肢大患者术后可辅以药物治疗或放射治疗助力疾病控制，而垂体成像、IGF-1和GH的监测常用于随访中。本次大会上，一项来自土耳其的研究4，评估了动态对比增强(DCE)-MRI在肢大诊断和随访中的有效性。

结果：本研究共纳入31例术后腺瘤残余的患者，其中16例确诊为无功能腺瘤（NFA），15例确诊为肢大，MRI图像由具有20年神经放射经验的放射科医生进行评估。结果显示，K-trans值和Kep值（DCE-MRI的两个参数）在整体腺瘤残余患者较高，而K-trans值和Kep值中位数在肢大腺瘤残余患者中较高，但两者相比无统计学差异（P>0.05）。肢大腺瘤残余患者的GH值与K-trans值和Kep值呈正相关（r=0.552；r=0.605；P

结论：肢大腺瘤残余患者K-trans值和Kep值中位数较高，且肢大腺瘤残余患者的GH值与K-trans值和Kep值呈正相关，提示DCE-MRI在肢大的诊断和随访中可能是一种很有前景的方法，期待未来新的研究通过扩大样本量，对这一领域进行更加深入的探索。

垂体肿瘤的病理学评估是判断患者病情的关键步骤，且受到多种因素的影响

设计/背景：手术切除是肢大的一线治疗方案，术后对腺瘤的病理学评估是评估患者病情的重要部分，本次ECE大会上，一项来自波兰的单中心、回顾性研究分析了肢大患者垂体肿瘤的病理学特征5。本研究重点比较了稀疏颗粒型（SG）和致密颗粒型（DG）肿瘤、GH阳性（GH+)、GH阳性且催乳素阳性（GH+PRL+)、多激素肿瘤、a亚基阳性(aSU+)和a亚基阴性（aSU-)肿瘤以及Ki-67指数在不同肿瘤中的差异。

结果：共纳入59例SG肿瘤患者和47例DG肿瘤患者，与DG肿瘤相比，SG肿瘤在女性和年轻患者中更为常见（女性vs男性：73.47% vs 26.53%，P=0.001；中位年龄：39岁[中位数IQR:32-49] vs 46岁[IQR:38-59]，P=0.011），SG肿瘤更大[13 (IQR: 9-20) mm vs 23 (IQR: 20-34) mm, P

表2. 高 ki-67指数的患者特征

结论：此研究提示，病理评估是肢大评估的重要组成部分，病理特征与患者的年龄、性别、激素水平、肿瘤大小及胞外扩张程度存在关联。

28例肢大患者的病例报告分享：探究垂体功能不全的预测因素

设计/背景：本次年会上，一项来自法国查尔斯尼克尔斯医院的回顾性研究6，记录了30年期间28例肢大患者的垂体功能特点，旨在探讨垂体功能不全的预测因素。

结果：该研究共纳入17例女性和11例男性，诊断时的平均年龄为45.9±13.9 岁，患者均有垂体腺瘤（4例微腺瘤和24 例大腺瘤），腺瘤的平均大小为20.4±9 mm，激素评估显示67%、41%和19%的病例存在促性腺激素功能不全、促肾上腺皮质激素功能不全和甲状腺功能不全，4例女性和1例男性存在甲状腺功能不全，受影响的患者腺瘤平均大小为24.8mm；10例女性和8例男性存在促性腺激素不足，与未受影响患者的腺瘤平均大小相比，受影响患者的腺瘤显著更大（13.8±8.2mm vs 23.9±7.8mm，P=0.008）。在促肾上腺皮质激素功能不全的患者中，葡萄糖耐量试验（OGTT）下的GH最低值（P=0.03）和肿瘤大小（P

表3. OGTT下的GH最低值和肿瘤大小

结论：该研究提示，肿瘤大小、侵袭性腺瘤和OGTT期间的GH最低值是垂体功能不全的预测因素。

不同肿瘤的肢大患者的临床和生物行为特征比较

设计/背景：肢大的临床和生化特征是广泛而多变的，根据2022年世界卫生组织（WHO）新的垂体瘤分类，肢大的组织病理包括生长型肿瘤（DG和SG）、混合生长型和催乳素瘤、多激素肿瘤（PL）和嗜酸性干细胞肿瘤。本届ECE大会上，一项来自葡萄牙的队列研究7，比较了肢大患者的临床表现、影像学特征和药物疗效。

结果：本研究共纳入75例患者，其中女性占66.7%，平均诊断年龄为48.8±12.7岁，64%的患者为单纯GH瘤（ST），36%的患者为PL（图1），基线时，ST和PL的年龄（47.5±12.2 vs. 48.9±13.7岁）、合并症和垂体激素缺乏或MRI腺瘤大小（19±10.3 vs 25.4±14.4 mm）均没有差异。然而，与PL患者相比，ST患者在基线时的GH水平更高(P=0.043), 延伸至鞍区更常见（P=0.009），出现较大程度的视交叉压缩 (P=0.05)；此外，PL患者具有更大范围的蝶窦侵犯(P=0.03)，出现无法正常工作的情况更频繁（P=0.045）。DG对术后药物治疗的反应更好：与SG 相比，DG实现部分/完全生化缓解（分别定义为 IGF-1降低50%/正常化）的患者比例显著更高（61.5% vs 41.7%，P=0.03)。

图1. ST患者和PL患者的数量

结论：PL患者诊断时的GH水平较低，具有更大范围的蝶窦侵犯，PL肿瘤似乎具有不同于ST的生物学行为，但这些发现的临床意义有待进一步研究。

低密度垂体神经内分泌肿瘤更具备生物化学活性和临床价值

设计/背景：据报道，T2加权MRI图像（SI）中垂体神经内分泌肿瘤（sPitNET）*信号强度是肿瘤侵袭性预后的标志物，本次大会上公布的一项来自波兰雅盖隆大学医学院的研究8，评估了sPitNET的SI并探讨其临床意义。

结果：该研究共纳入67例患者，测量sPitNET实心部分的SI、颞叶的灰质和白质。将患者分为高密度肿瘤（HYPER）组：SI高于灰质；中等密度肿瘤（ISO）组：SI高于白质，但低于灰质；低密度肿瘤（HYPO）组：SI低于白质；监测基线GH和OGTT下的GH最低值；比较SSA治疗前后的IGF%参考值上线（ULN）、手动测量的肿瘤体积(TV)、基线GH浓度与TV比(GH/TV)的正常范围。结果显示，HYPER组的TV高于HYPO组 (P=0.04)，ISO组高于HYPO (P=0.04)，而HYPER组和ISO组之间无统计学差异(P=1.0)。SSA治疗前后的IGF1%ULN、基线GH、OGTT下的GH最低值之间的差异无统计学意义。HYPO组GH/TV比值显著高于HYPER组(P= 0.037)， HYPO组显著高于ISO组 (P=0.005)， HYPER组与ISO组无显著差异(P=1.0)。

结论：HYPER和ISO的TV均大于HYPO，但与HYPER和ISO相比，HYPO更具有生物化学活性，HYPER和ISO之间没有统计学差异，HYPER和ISO是否具备独立的临床意义仍有待进一步研究。

垂体神经内分泌肿瘤/表达类固醇生长因子1腺瘤的临床和生化特征

设计/背景：最近的一项全基因组研究记录了GH的一个亚群，主要为GNAS-wildtype 垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）/表达类固醇生长因子1(SF1)的腺瘤，本次年会上，Federica Guaraldi教授等公布的一项队列研究9，旨在调查肿瘤亚型的临床和生化特征。

结果：该研究共纳入10例男性患者和10例女性患者，平均手术年龄为50.2±14.9岁，80%的患者出现肢大典型的临床和生化特征，平均肿瘤的最大尺寸为17.2±7.5 cm，85%的患者肿瘤表现为较大的PitNET/表达SF1的腺瘤，其中45%表现为海绵窦侵犯，10%表现为蝶窦侵犯。70%的患者接受了全部切除术，30%的患者接受了次全切除术，随访时，20%的患者出现了肢大复发的情况。分子鉴定出NOTCH致病突变(p. N335K;VAF17%)和GNAS (p. R201C;VAF61%)见于一例50.8岁的男性，且伴有非浸润性肿瘤和术后疾病复发。在KRAS、BRAF、TP53、PIK3CA、CDKN2A、TERT、PTEN、FBXW7、EP300、CASP8、AIP和USP8中未见突变。

结论：PitNET/表达SF1腺瘤的患者通常表现为大的浸润性肿瘤，且具有典型的肢大临床和生化特征。

本文小结

综上所述，在流行病学方面，希腊和俄罗斯的研究均表明，肢大的生化控制率仍然处于较低水平，需要优化治疗策略并重视合并症的筛查；在诊断和评估方面，MRI、DCE-MRI和T2加权MRI图像有助于识别不明确的肿瘤，对肢大诊断具有重要意义，病理学评估可助力明确肿瘤的类型，是评估肢大患者病情的重要部分；在临床和生化特征方面，不同肿瘤类型的患者临床表现和生化特征存在差异。希望未来能够开展更多新的研究，助力更多方案落地临床，提升肢大诊断与评估的及时性、有效性和准确性，以帮助更多肢大患者尽早实现疾病控制，改善长期生活质量！

*注：醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）在国内尚未批准垂体神经内分泌肿瘤（sPitNET）适应症，本文仅作研究解读。

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参考文献：

1.Maria Chrysoulaki, et al.Epidemiology, clinical presentation, treatment and outcome of acromegaly in the island of Crete, Greece. 27 years of follow up study.P150

2.Alexander Lutsenko, et al.Epidemiologic and clinical characteristics of acromegaly in Russian hypothalamic and pituitary tumor registry (OGGO).EP679

3.Shahriar Atai, et al.Re-evaluation of MRI in the follow-up of acromegaly – a path towards long-term remission?EP770

4.Ahmet Toygar Kalkan, et al.Evaluation with Dynamic Contrast Enhancement (DCE)-MRI inPatients with Acromegaly.P810

5.Agnieszka Tomasik, et al.Pathologic characteristics of somatotroph pituitary tumor-an observational single-center study.EP699

6.Sahar Abidi, et al.Characteristics of pituitary insufficiency in acromegaly: report on 28 cases.EP772

7.Mafalda Martins Ferreira, et al.Characterisation of the clinical and biologic behaviour of acromegaly caused by pluri-hormonal tumours in a cohort of 75 patients.P692

8.Magdalena Godlewska, et al.Quantitative assessment of the signal intensity of somatotropin pituitary tumors and its clinical implications in consecutive newly-diagnosed patients with acromegaly.P168

9.Federica Guaraldi, et al.Somatotroph Pituitary Neuroendocrine Tumors (Pitnets)/Adenomas Expressing Steroidogenic Factor (SF1).P406

审批号：SOM-CN-001651

有效期：2024年6月15日